ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПОКСЕМИИ ПРИ РДСВ

Дж.Роуби (Париж, Франция)

Введение

До недавнего времени основной целью интенсивной терапии у пациентов с РДСВ являлось улучшение оксигенации артериальной крови путем механической вентиляции легких с повышенным FiO₂ и ПДКВ. У некоторых больных такой способ может быть существенно ограничен по концентрации кислорода во вдыхаемой смеси и давлению в дыхательных путях изза опасности прогрессивного поражения легочной ткани вследствие токсичности кислорода и возможной баротравмы. Целью фармакотерапии в данной ситуации является как раз уменьшение концентрации кислорода во вдыхаемой смеси и снижение давления в дыхательных путях, что, соответственно, сократит вероятность повреждения легких, обусловленного механической вентиляцией. Предметом последних направлений лечебной тактики при РДСВ является перераспределение легочного кровотока преимущественно в сторону хорошо вентилируемых альвеол.

Нарушение вентиляционноперфузионного соотношения (ВПС)  основная характерная черта РДСВ В легких зоны с нормальным ВПС граничат с отделами, в которых ВПС может быть повышено или понижено. Большая часть хорошо вентилируемой легочной ткани, в которой рентгенологически и при компьютерной томографии перфузия отсутствует полностью или частично, определяется альвеолярным мертвым пространством. В то же время немалая часть невентилируемых зон остается перфузируемой, так как нарушена легочная вазоконстрикция на гипоксию (ЛВГ), тот самый рефлекс, который в случае ухудшения альвеолярной вентиляции сокращает легочной кровоток. При наличии увеличенного альвеолярного мертвого пространства для сохранения нормального уровня РаСО₂ необходимы высокий дыхательный объем и повышенное давление в дыхательных путях.

У пациентов с РДСВ часто отмечают острую легочную гипертензию. Это результат ЛВГ, характерной для ранних стадий РДСВ, а также анатомической перестройки сосудистой сети легочной ткани на поздней стадии заболевания. Легочная вазоконстрикция может быть обусловлена рефлекторной ЛВГ или медиаторным воздействием таких веществ, как тромбоксан А₂ и тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ). Морфологически отмечают мышечную гипертрофию, микротромбозы, фиброз и деструкцию легочных сосудов.

Теоретически, селективная констрикция легочных сосудов в невентилируемых зонах или селективная дилятация сосудов в вентилируемых зонах приведут к уменьшению сдвига ВПС. Селективное назначение препаратов, сужающих или расширяющих сосуды, лежит в основе фармакотерапии гипоксемии при РДСВ. Такие сосудистоактивные лекарственные вещества должны ока

зывать доминирующее влияние на легочную сосудистую сеть и, в меньшей степени, на системную циркуляцию. Оксид азота (NO) и простациклин, назначаемые ингаляционно в небольших дозах, приводят к вазодилятации в вентилируемых зонах легочной ткани. Алмитрин и диклофенак (ингибитор циклооксигеназы) способны усиливать рефлекс ЛВГ в невентилируемых зонах легких.

I. Газообразный оксид азота

Первое описание газообразного оксида азота (NO), как вещества, применяемого для лечения людей, было опубликовано в 1988 году в тезисах исследовательской группы Higenbottam (1). После ингаляционного применения NO у семи пациентов с тяжелой первичной легочной гипертензией было отмечено снижение давления в легочной артерии без изменения при этом показателей системной гемодинамики (1). Позже селективная легочная вазодилятация после ингаляционного применения NO была подтверждена в различных экспериментальных моделях легочной гипертензии (36). Сохранение улучшенных показателей артериальной оксигенации при одновременном снижении давления в легочной артерии в ответ на ингаляцию NO у пациентов с РДСВ было описано группой Falke в 1993 году (7), а затем подтверждено и другими исследователями (8,9). Более того было отмечено, что и вторичная легочная гипертензия после кардиологических операций (10,11) или в результате хронических обструктивных заболеваний легких (12) также поддается коррекции при ингаляции NO. В настоящее время в комплексном исследовании, в которое вовлечены многие госпитали, имеется значительное улучшение показателей летальности при длительном использовании NO у пациентов с острой дыхательной недостаточностью.

А. Назначение и мониторинг

NO может вводится в дыхательный контур как до, так и после вентилятора. В первом случае необходима регулировка подаваемого потока для точного смешивания NO с воздухом и кислородом. Основное преимущество этой методики заключается в стабильности точной концентрации поставляемого пациенту оксида азота. Однако, существуют и некоторые недостатки: дороговизна регуляторов потока и образование NO₂ вследствие длительного контакта кислорода с N0, что, соответственно, требует обязательного включения в дыхательный контур адсорбера с известью.

Оксид азота может быть введен в дыхательный контур и после вентилятора. Эта методика используется при длительной ингаляции N0 (продленный режим). Если NO назначается для постоянной продленной подачи путем периодического подмешивания потоком из вентилятора, то происходит неоднородное смешивание газа с дыхательным объемом. NO накапливается в фазу выдоха в дыхательном контуре и поступает к пациенту при следующей фазе вдоха в виде болюса. Таким образом, концентрация NO в дыхательном контуре при продленном режиме подачи весьма разнообразна.

Напротив, при последовательном режиме подачи (постоянный поток NO из вентилятора осуществляется только в фазу вдоха) концентрация газа очень стабильна и концентрация NO в трахее в фазе вдоха четко коррелирует с расчетными показателями вводимого газа. Однако, если пациент находится на ИВЛ с поддержкой давлением (PS) при подаче NO в контур после вентилятора, то концентрация газа может значительно отличаться в разных дыхательных циклах.

Из всех приведенных выше наблюдений следует, что идеальная система подачи NO в контур после вентилятора должна характеризоваться следующими особенностями: 1. NO должен подаваться только в фазу вдоха. 2. Устройство подачи NO должно быть синхронизировано с потоком вентилятора. 3. Должна осуществляться регулировка потока NO при смешивании газа с дыхательной смесью, чтобы поддерживать стабильной выходную концентрацию. Такой прибор должен гарантированно обеспечивать стабильную концентрацию NO во вдыхаемой смеси, несмотря на широкое разнообразие параметров вентилятора, таких как минутный объем, скорость потока и соотношение вдох/выдох. В настоящее время пока не существует систем, отвечающих всем этим требованиям.

В связи с высокой токсичностью NO и его окислительного деривата NO₂ должен проводиться постоянный мониторинг концентрации обоих этих веществ при длительном применении NO у пациентов с острой дыхательной недостаточностью. Существует две вполне пригодных методики: хемолюминесцентный и электрохимический методы. Последний дешевле, но имеет несколько недостатков: требуется частая перекалибровка, электрохимические ячейки требуют регулярного обновления, а точность метода снижается при уменьшении концентрации NO и NO₂ ниже 2ррт (13).

Приборы, использующие хемолюминесцентный метод, разрабатывались для метеорологических измерений компонентов воздуха и имеют длительный инерционный период (время выдачи показателей) около 40 секунд. Внутренняя инерционность аппарата составляет около миллисекунды. Общий инерционный период в основном зависит от измеряемой скорости потока и аппаратного мертвого пространства, представленного соединительными шлангами и внутренним контуром. Приборы, использующие хемилюминесцентную методику в медицинской практике, должны иметь инерционный период около 100 мсек, позволяющий быстро и точно поддерживать необходимую концентрацию NO во вдыхаемом и выдыхаемом объемах (14).

В. Метаболизм и токсичность

Метаболизм ингаляционного NO у человека

Проходя через альвеолярнокапиллярную мембрану, NO может взаимодействовать с кислородом, образуя нитраты, или вступать в связь с гемоглобином (его аффинитет к NO в 1000 раз больше, чем к СО). При взаимодействии NO с оксигемоглобином образуются не только нитраты, но и метгемоглобин; взаимодействуя с восстановленным гемоглобином, образуется нитросилгемоглобин. Метгемоглобин медленно переходит в гемоглобин путем эндогенной детоксикации, для этого требуется несколько часов, чтобы после ингаляции высокой концентрации NO восстановился его исходный уровень.

Токсичность ингаляционного NO

Токсичностью обладают как сам NO, так и его окислительные дериваты NOx, помимо того, что образуется еще и метгемоглобин. При наличии высокой концентрации кислорода в первую очередь образуется NO₂. При наличии в контуре водяного испарителя NO и NO₂ могут образовывать азотистую и азотную кислоту, о токсичности которых хорошо известно.

а) токсичность NO

NO обладает высокой мутагенной способностью путем участия в реакции деаминирования ДНК (15). Теоретически, это свойство NO, ингалируемого в высоких концентрациях, может увеличивать риск заболевания раком. Поэтому все пациенты, длительно получающие NO, должны регистрироваться. Токсичность NO может быть обусловлена пероксинитрит анионом, образующимся при взаимодействии NO с супероксид анионом:

NOfO₂ =ONOO

Это соединение является сильным окислителем, который участвует в перикисном окислении липидов клеточных мембран и структурном изменении сурфактанта. Летальная концентрация NO у собак составляет 20000 ррт. Смерть наступает от высокой концентрации метгемоглобина и некардиогенного отека легких. Недавно получены данные о том, что токсичными могут быть даже небольшие концентрации. В эксперименте у крыс после 9недельной ингаляции NO в концентрации 0,5 ррт развивается локальная деградация клеток интерстициальной ткани, соединительнотканнных волокон с образованием фенестраций в альвеолярных перегородках (16).

б) токсичность, обусловленная NO₂

Количество NO₂, образующегося из N0 в присутствие кислорода, зависит от времени контакта, FiO₂ и концентрации NO (17)

[NO₂] = k.t. [FiO₂] [NO]2

Подача NO в Уобразный контур повышает его концентрацию на 3560%, a NO₂  на 110230% по сравнению со способом его подачи до вентилятора Использование адсорбера с известью снижает концентрацию этих газов: NO₂ на 6070%, a NO на 7%. Ингаляция NO₂ может привести к возникновению острого поражения легких, кроме того она может повысить реактивность бронхиального дерева и усилить чувствительность легочной ткани к вирусной инфекции.

С. Влияние по на легочной кровоток

Механизмы легочной вазодилятации, вызываемой ингаляцией NO

В отличие от других легочных вазодилятаторов, ингаляционный NO не влияет на системную гемодинамику, так как при попадании в систему циркуляции тут же инактивируется, фиксируясь на гемоглобине и расширяя просвет сосуда. Так как эндогенный NO постоянно расслабляет миофибриллы легочных сосудов, ингаляционно поступающий NO не оказывает влияния на сосуды, находящиеся в нормальном, неспазмированном состоянии.

Вазодилятация вследствие ингаляции NO при остром поражении легких дважды специфична: в отношение легочного кровотока  ингаляционный NO не оказывает влияния на системную гемодинамику и на сосуды той части легочной ткани, которая вентилируется, то есть не расслабляет сосуды вентилируемых зон. Последнее свойство объясняет, каким образом ингаляционный NO уменьшает шунт в легких и повышает РаО₂ посредством перераспределения легочного кровотока.

На ранних стадиях РДСВ основной детерминантой снижения индекса легочного сосудистого сопротивления (ИЛСС), обусловленного ингаляцией NO, является базальный уровень ИЛСС (8,18). Высокий базальный уровень ИЛСС снижается после ингаляции N0 более значительно. Так называемые "чувствительные к NO" пациенты  это пациенты с повышенным уровнем ИЛСС вследствие вазоконстрикции. "Нечувствительные к NO" пациенты  это пациенты с нормальным ИЛСС или с повышенным ИЛСС вследствие тромбоза или анатомической перестройкой сосудов. Корреляция между базальным уровнем ИЛСС и снижением его после ингаляции NO (8,18) отмечается также и при легочной гипертензии, возникающей как осложнение кардиологических операций (10).

Не прослеживается корреляции между снижением ИЛСС после ингаляции NO и начальным уровнем гипоксемии и шунта в легких (18). Это обусловлено тем, что при РДСВ РаО₂ зависит от многих факторов в отличие от распределения ИЛСС в пределах легочной ткани: ЛВГ в невентилируемых зонах, обширности поражения альвеол, а также состояние гемодинамики и основного обмена.

Несмотря на снижение ИЛСС после ингаляции NO, у некоторых пациентов можно наблюдать не только отсутствие снижения среднего легочного артериального давления (СЛАД), но и даже его парадоксальное повышение. При тяжелой левожелудочковой недостаточности, сочетающейся с легочной гипертензией, ингаляция NO может

быстро расслабить тонус легочных сосудов с парадоксальным повышением СЛАД и давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) (19), приводя к отеку легких (20,21). Снижение постнагрузки правого желудочка после ингаляции N0 повышает выброс правого желудочка, что, в свою очередь, увеличивает венозный возврат к левому желудочку и вызывает отек легких. NO проявляет свойства как артериального, так и венозного вазодилятатора. Частичное увеличение ИЛСС при РДСВ, обусловленное венозной вазоконстрикцией, хорошо снимается ингаляцией NO. Недавно представлены убедительные доказательства в пользу венодилятации после ингаляции N0 (22,23).

D. Влияние по на газообмен

Влияние на артериальную оксигенацию

При острой дыхательной недостаточности ингалируемый NO улучшает артериальную оксигенацию путем перераспределения легочного кровотока из невентилируемых в вентилируемые зоны легочной ткани (7): в результате ингаляции NO легочная вазодилятация селективно затрагивает вентилируемые области легких. NO не подавляет ЛВГ в невентилируемых зонах. Повышение РаО₂ и уменьшение шунта в легких после ингаляции NO зависит от начального уровня ИЛСС (18). При более высоком ИЛСС происходит более значительное увеличение РаО₂ и уменьшение легочного шунта. Использование ПДКВ значительно улучшает артериальную оксигенацию при ингаляции NO (18,24). Такое благоприятное влияние ПДКВ отмечается только в случае, когда ПДКВ расправляет альвеолы. Оценка изменения артериальной оксигенации при ингаляции N0 должна всегда производиться после оптимизации состояния альвеол с помощью ПДКВ. Пациенты, бывшие "нечувствительными к NO" при нулевом ПДКВ, могут стать "чувствительными к NO" после подключения ПДКВ. Ингаляция NO может также улучшить артериальную оксигенацию у пациентов с РДСВ посредством закрытия foramen ovale (25).

Ингаляция NO снижает давление в легочной артерии и разгружает правый желудочек, при этом уменьшается градиент давлений между правым и левым предсердиями и закрывается овальное отверстие. Может развиться чрезмерное увеличение артериальной оксигенации, если интракардиальное шунтирование справа налево составляет значительную часть сердечного выброса. Подобные результаты были получены при незаращении овального отверстия и эмболии легочной артерии (26).

Влияние на альвеолярное мертвое пространство

Часто в результате ингаляции NO увеличивается напряжение СО₂ на выдохе (PetC0₂) при параллельном снижении давления в легочной артерии. Эти изменения в основном связаны с небольшим или значительным снижением РаС0₂, что соответствует выраженному уменьшению альвеолярного мертвого пространства (9,18). Сокращение альвеол с высоким ВПС, вероятно, связано с повторным открытием спазмированных легочных артерий в вентилируемых зонах легочной ткани. У небольшой части пациентов снижение РаСО₂ после ингаляции NO может достигнуть 10 мм.рт.ст., что позволяет снизить дыхательный объем и пиковое давление на вдохе, уменьшая риск возникновения баротравмы.

Е. Другие проявления благоприятного влияния

Отмечено, что у гвинейских свиней и кроликов ингаляция NO подавляет бронхоконстрикцию, вызываемую метахолином (28). У пациентов с РДСВ после ингаляции NO сопротивление дыхательных путей снижается незначительно. Причины такого недостаточного расслабления бронхов интерпретируют поразному. У пациентов с РДСВ повышенное сопротивление дыхательных путей, в первую очередь, может быть обусловлено уменьшением легочных объемов при нормальном сопротивлении бронхиального дерева. У астматиков при спонтанном дыхании ингаляция NO в концентрации 80 рргп в гораздо меньшей степени оказывает бронходилятационное влияние, нежели бета2агонисты (29). Для людей с повышенной реактивностью бронхов N0 вряд ли можно считать хорошим бронходилятатором.

Активация свертывания крови, в основном, обусловленная агрегацией тромбоцитов, приводит к тромбозам легочных сосудов у пациентов с РДСВ. Эндогенный NO оказывает антиагрегационное влияние путем активации тромбоцитарной гуанилатциклазы (ТГЦ), повышая таким образом количество циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (30,31). На сегодняшний день проведено лишь 2 исследования антиагрегационной активности ингаляционного NO у пациентов с РДСВ (32,33). У пациентов с РДСВ при отсутствии исходных нарушений свертывания крови ингаляция NO в концентрациях от 45 ррт до 1,5 ррт вызывает дозозависимое снижение агрегационных свойств тромбоцитов (33). Антиагрегационный эффект NO, связанный со значительным повышением концентрации цГМФ в тромбоцитах, подтверждается активацией интратромбоцитарных метаболических реакций с участием ТГЦ. У пациентов с РДСВ при отсутствии исходных нарушений свертывания крови благодаря значительному снижению агрегационных свойств тромбоцитов происходит улучшение артериальной оксигенации и легочного кровотока даже при очень низких концентрациях ингалируемого NO (<1 ррт). Такой антикоагуляционный эффект не сопровождается выраженным удлинением времени кровотечения.

Улучшение газообмена при ингаляции NO можно также объяснить, не затрагивая механизмы легочной артериальной и венозной вазодилятации. Поскольку при ингаляции NO расширяются как артерии, так вены легочного кровотока, то снижение давления в легочной артерии может быть обусловлено снижением гидростатического давления легочных капилляров, что, соответственно, снижает выраженность отека легочной ткани и прогрессивно улучшает артериальную оксигенацию (34).

В результате ингаляции NO может также уменьшиться выраженность перестройки легочного кровотока, характерной для острого поражения легких. В частности, морфологические изменения сосудов легких, приводящие к повышению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, наблюдаются на поздних стадиях РДСВ. Эндогенный NO, вырабатываемый эндотелиальными клетками легочной ткани, вероятно, поддерживает постоянный антитрофический эффект подлежащих гладкомышечных волокон сосудистой стенки (35). Непрерывная ингаляция малых концентраций NO может восстанавливать антипролиферативный эффект и предотвращать структурную перестройку легочного кровотока при развитии РДСВ, снижая, таким образом, легочную артериальную гипертензию.

F. Кривые зависимости от концентрации

У экспериментальных животных отмечена видовая специфичность кривых зависимости от концентрации в пределах от 5 до 150 ррт, а также их особенности при различных моделях легочной гипертензии (3,5,6,36). У людей кривые зависимости от концентрации ингаляционного NO могут отличаться среди пациентов; они также могут выглядеть различно при наличии септического шока или открытого овального отверстия. У пациентов с РДСВ максимальный эффект улучшения показателей РаО₂ и ИЛСС отмечен при ингаляции NO в концентрации ниже 5 ррт (14,37,38). У пациентов с РДСВ, получавших экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО), кривые концентрационной зависимости для показателей системой оксигенации и легочной гипертензии варьировали в пределах от 0,1 до 100 ррт ингалируемого NO (39). Такой разброс может быть обусловлен постоянной активацией легочного кровотока за счет ЭКМО. У пациентов с РДСВ на фоне септического шока, получавших продленную внутривенную инфузию норадреналина и традиционную ИВЛ, отмечалось зависимое от концентрации улучшение оксигенации в пределах от 0,1 до 150 ррт, причем эффект плато в отношение ИЛСС наблюдался на уровне 5 ррт ингалируемого NO (40).

У новорожденных с острой легочной гипертензией снижение артериального давления после ингаляции NO отмечалось значительно чаще, чем у взрослых пациентов, при этом проявления концентрационной зависимости для показателей как оксигенации, так и легочной гипертензии находились в пределах от 0 до 5 ррт (41). В недавних исследованиях у детей с тяжелой легочной патологией не наблюдалось отличий во влиянии ингаляции NO на состояние легочного сосудистого сопротивления и оксигенации при концентрации NO в пределах от 11 до 60 ррт. Эти данные позволяют судить, что для длительной терапии у детей не требуется превышения концентрации ингалируемого NO более 10 ррт (42).

II. Ингаляционный простациклин

Отмечено, что ингаляция аэрозоля простациклина в дозировке до 2 нг/кг/мин приводит к селективной легочной вазодилятации у новорожденных (43) и взрослых с РДСВ (44), а также у младенцев во время кардиоопераций по поводу врожденных пороков (45). Простациклин  мощный вазодилятатор, выбрасываемый в основном клетками эндотелия. Ему отводится значительная роль в сохранении низкого сосудистого сопротивления в легких. Он имеет короткий период полураспада около 23 минут, при спонтанном гидролизе на фоне нормального рН крови образуется его неактивный метаболит 6кетопростагландин F1a. Поступая в организм ингаляционным путем, простациклин связывается с рецепторами гладкомышечных волокон сосудов и повышает внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем активации аденилатциклазы (АЦ). Циклический АМФ активирует протеинкиназу А и уменьшает количество свободного кальция в клетке, что, в свою очередь, приводит в релаксации гладких мышц сосудистой стенки. PGI2, вводимый внутривенно, снижает как системное, так и легочное сосудистое сопротивление и увеличивает шунтирование в легких посредством неспецифической вазодилятации. Напротив, если использовать его ингаляционно, то улучшается сброс крови справа налево, но только в вентилируемых участках. Точной дозы простациклина, при которой он проникает в легочной кровоток, повышает шунтирование и снижает давление в легочной артерии, пока не установлено. В дозе до 10 нг/кг/мин простациклин проявляет свойства селективного легочного вазодилятатора (43,44). У некоторых пациентов назначение высоких концентраций выше 51 нг/кг/мин (45) не приводит к артериальной легочной гипотензии и ухудшению газообмена. Так как только малая часть ингалируемого аэрозоля достигает альвеолярного пространства, то эффективная концентрация препарата (в альвеолах) может быть совершенно отлична от назначаемой. Для пациентов с легочной гипертензией на фоне контагиозной пневмонии и фиброза легочной ткани с целью снизить давление в легочной артерии требуется назначение простациклина в концентрации от 60 до 80 нг/кг/мин. Эта дозировка препарата, однако, оказывает влияние на показатели системной гемодинамики и ухудшает артериальную оксигенацию, что указывает на недостаточную селективность этой дозировки в отношение легких (44). Итак, основной проблемой при назначении аэрозоля простациклина является определение конкретному пациенту точной концентрации, при которой наблюдается наиболее селективная легочная вазодилятация. Аэрозольный простациклин может также значительно подавлять агрегационную способность тромбоцитов и вызывать бронхоконстрикцию. Последний из названных эффектов может оказаться вредным для пациентов с РДСВ. Простациклин в противоположность ингаляционному NO не имеет токсических метаболитов и сам по себе не оказывает токсического влияния. В будущих исследованиях необходимо оценить насколько ингаляционный простациклин (или другие простагландины) могут быть альтернанивны по сравнению с ингаляционным NO в отношение селективно оказываемого эффекта легочной вазодилятации.

III. Алмитрин

Первое описание эффекта повышения Ра0₂ при РДСВ, обусловленного назначением алмитрина, появилось в конце 80х годов (46). О благоприятном влиянии алмитрина на процесс артериальной оксигенации указывалось семь лет назад у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (47). У пациентов с РДСВ эффект улучшения РаО₂ широко варьирует и не может быть представлен однозначно в экспериментальной модели острого поражения легких (48). Напротив, после назначения алмитрина в дозе 15 мкг/кг/мин всегда отмечается повышение давления в легочной артерии. Весьма спорными являются сообщения о влиянии алмитрина на рефлекс ЛВГ: отмечалось как подавление (49), так и усиление (50). В высоких дозах алмитрин проявляет констрикторный эффект на собственный легочной кровоток, а именно, на артерии нормально вентилируемых участков легких, а также путем частичного восстановления ЛВГ перераспределением крови от хорошо оксигенируемых участков легочной ткани в сторону гипоксических зон (49). В дозе до 5 мкг/кг/мин алмитрин проявляет двойную селективность: сокращает только легочные артерии, исключая вены и сосуды системной циркуляции, и преимущественно действует на легочную ткань с нарушенным рефлексом ЛВГ. В тканях, где этот рефлекс функционирует, алмитрин не вызывает никакой дополнительной вазоконстрикции (51).

Недавно было опубликовано несколько сообщений о комбинированном назначении алмитрина и NO у пациентов с РДСВ (14,52,53). Рациональность такого сочетания состоит в том, что за счет алмитрина достигается усиление ЛВГ в невентилируемых участках легких, а за счет NO уменьшается констрикция сосудов легочной ткани, которая нормально вентилируется. Благоприятный эффект перераспределения легочного кровотока в сторону вентилируемых зон еще больше уменьшает шунтирование крови. Действительно, было отмечено 2 типа ответных реакций (53). У "нечувствительных к NO" пациентов при ингаляции смеси алмитринNO показатели РаО₂ оставались на исходном уровне или были ниже, чем при ингаляции одного NO. У "чувствительных к N0" после ингаляции такой смеси показатели Ра0₂ были выше, чем при ингаляции одного NO.

У пациентов с РДСВ после назначения алмитрина в дозе 15 мкг/кг/мин повышается давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление (14). Так как алмитрин селективно суживает легочные артерии, исключая вены (15), то повышение давления в легочной артерии не приведет к повышению давления в микрососудистой сети и, соответственно, не вызовет отека легких. У пациентов с исходной правожелудочковой недостаточностью алмитрин в высоких дозах может усилить ее проявления, в частности, уменьшить сердечный выброс посредством увеличения давления в легочной артерии.

Ингаляционный NO не полностью устраняет легочную гипертензию, индуцированную алмитрином, так как при легочной гипертензии он действует только на суженные сосуды и оставляет без коррекции повышенный алмитрином сердечный выброс, наблюдаемый у некоторых пациентов. При сочетанием применении NO с алмитрином не происходит изменений кривых зависимости от концентрации ингалируемого NO в отношение давления в легочной артерии, ЯСС и артериальной оксигенации (14). У многих пациентов небольшие дозы алмирина (24 мкг/кг/мин) обеспечивает такое же улучшение артериальной оксигенации без значительных изменений давления в легочной артерии (54). При септическом шоке ответная реакция на алмитрин видоизменяется. Максимальное изменение РаО₂ и легочного шунта у пациентов без шока проявляется при 4 мкг/кг/мин, а в шоковом состоянии  при 2 мкг/кг/мин. Такое отличие, вероятно, обусловлено недостаточно ярким рефлексом ЛВГ у пациентов с септическим шоком, а у пациентов с РДСВ без шока этот рефлекс еще сохранен.

Необходимо очень осторожно относиться к длительному назначению алмитрина у пациентов с РДСВ. Алмитрин, липофильное вещество, метаболизирующееся в печени. Его плазменный клиренс очень низок  около 4 мл/кг/мин. Благодаря большому объему распределения и низкому плазменному клиренсу алмитрин имеет большой период полураспада, достигающий 1 месяца после 6 месячного применения. Обычно алмитрин применяют у пациентов с РДСВ не более 1 недели в дозе 4 мкг/кг/мин, чего вполне достаточно, чтобы значительно улучшить артериальную оксигенацию. Тошнота, рвота и диарея  некоторые из немногих побочных действий препарата. Описаны случаи периферической нейропатии у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, получавших большие дозы алмитрина более 1 месяца. Такие неврологические осложнения всегда обратимы, но, однако, всегда увеличивают сроки госпитализации (55). Риск возникновения подобных осложнений у пациентов с РДСВ практически отсутствует при длительности ингаляции алмитрина менее 1 недели в низких дозах (от 2 до 4 мкг/кг/мин).

IV. Ингибиторы посинтетазы и циклооксигеназы

Эндотелиальная NO синтетаза (aNOC) и циклооксигеназа (ЦОГ) синтезируют NO и простациклин, которые расслабляют подлежащие эндотелию миоциты сосудистой стенки посредством активации гуанилатциклазы и аденилатциклазы, соответственно. Оба фермента имеют неактивные изоформы (nNOC и ЦОГ₂), которые активизируются в воспалительных клетках и клетках сосудистой стенки (эндотелия и гладкомышечных волокон). Неспецифические ингибиторы обеих изоформ оказывают различные эффекты в зависимости от наличия или отсутствия самих изоформ. Ингибиторы NO синтетазы усиливают рефлекс ЛВГ, появляющийся при ингаляции гипоксической смеси, но не в экспериментальной модели острого поражения легких или у пациентов с РДСВ на

фоне септического шока (56). NO ослабляет этот рефлекс в участках легочной ткани с нормальным кровотоком, так как он синтезируется при активной вазоконстрикции, возникающей при ЛВГ на фоне стрессового эффекта обкрадывания. Напротив, при острой дыхательной недостаточности неактивная NOC может спонтанно активизироваться в собственном легочном кровотоке. Затем ингибиторы NOC будут стимулировать неспецифическое повышение сосудистого тонуса собственных сосудов легочной ткани. Таким образом, они не способствуют перераспределению легочного кровотока в сторону вентилируемых зон и, соответственно, не могут использоваться в коррекции гипоксемии при РДСВ. Более того, уменьшение зависимости от кровотока, которую они вызывают, отягощается выраженным снижением органного кровотока, который предшествует их использованию в лечении септического шока.

В противоположность ингибиторам NOC, ингибиторы ЦОГ усиливают ЛВГ, индуцируемую ингаляцией гипоксической смеси или в модели острой дыхательной недостаточности. У собак аспирин восстанавливает нормальную ЛВГ, если в этом возникает необходимость, и приводит к усилению нормальной вазоконстрикции (57). Индометацин улучшает артериальную оксигенацию путем сокращения легочного шунта, который развивается при моделированной олеиновой кислотой острой дыхательной недостаточности (ОДН) у анестезированных собак. Этот эффект равнозначен при назначении препарата как до, так и после формирования ОДН (58). В той же экспериментальной модели с помощью методики, использующей смесь инертных газов, было доказано, что мекло

фенамин  нижает истинный  шунт с 48±5% до

30±11% (59). Индометацин также улучшает процесс артериальной оксигенации у пациентов с РДСВ (6). В дальнейших исследованиях необходимо оценить благоприятные и вредные влияния ингибиторов циклооксигеназы в сочетании с ингаляцией NO на газообмен, процессы свертывания и иммунологические функции пациентов с РДСВ.

Заключение

Рефрактерная гипоксемия, характеризующая РДСВ, имеет сложную патофизиологию. Будучи далеко не инертным анатомическим барьером, легочной сосудистый эндотелий является активным источником сосудистоактивных субстанций, которые выбрасываются в кровоток. Эти местно образующиеся медиаторы моделируют сосудистый тонус и перераспределение кровотока между вентилируемыми и невентилируемыми альвеолами. Когда легочная вазоконстрикция подавляется выбрасываемыми эндотелием вазодилятаторами, гипоксия усиливается как следствие расширения легочного шунта. Ингаляционный NO селективный легочной вазодилятатор, который расслабляет сокращенные сосуды вентилируемых зон легких. Как следствие, снижается давление в легочной артерии и улучшается артериальная оксигенация. Другие веществе, такие как простациклин, назначаемые ингаляционно, также могут селективно улучшить легочную вазодилятацию и показатели РаО₂.

Алмитрин и ингибиторы ЦОГ улучшают артериальную оксигенацию посредством усиления рефлекторной ЛВГ, но при этом они увеличивают давление в легочной артерии. При одновременном использовании алмитрина и ингаляционного N0 артериальная оксигенация улучшается, а побочное неблагоприятное влияние на легочной кровоток нивелируется.

Все эти новые схемы лечения значительно модифицировал/! терапевтические направления коррекции гипоксемии у пациентов с тяжелым РДСВ. В настоящее время коррекция гипоксемии не может быть основана лишь на повышении внутригрудного давления и FiO₂. Селективные легочные вазодилятаторы, назначаемые ингаляционно или в комбинации с внутривенными селективными легочными вазоконстрикторами, могут улучшить вентиляционноперфузионные соотношения и газообмен.

ЛИТЕРАТУРА

1. Higenbottam Т, PepkeZaba J, Scott J, et al. (1988). Inhaled "endothelial derivedrelaxing factor" (EDRF)in primary hypertension (PPH). Am Rev Resp Dis Suppl 137:A107 (Abstract).

2.   PepkeZaba J, Higenbottam TW, DinhXuan AT, et al. (1991). Inhaled nitric oxide as a cause of selectivepulmonary vasodilation in pulmonary hypertension. Lancet 338:11731174.

3.   Fratacci MD, Frostell CG, Chen TY, et al. (1991). Inhaled nitric oxide: A selective pulmonary vasodilator ofheparinProtamine vasoconstriction in sheep. Anesthesiology 75:990999.

4.   Freden F, Wei SZ, Berglund JE, et al. (1995). Nitric oxide modulation of pulmonary blood flow distributions lobar hypoxia. Anesthesiology 82:12161225.

5.   Berger Jl, Gibson RL, Redding GJ, et al. (1993). Effect of inhaled nitric oxide during group В streptococcalsepsis in piglets. Am Rev Resp Dis 147:10801086.

6.   Dyar 0. Young JD, Xiong L, et al. (1993). Doseresponse relationship for inhaled nitric oxide in experimentalpulmonary hypertension in sheep. Br J Anaesth 71:702708.

7.   Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, et al. (1993). Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress synarome. Engl J Med 328:399405.

8.   Bigatello LM, Hurford WE, Kacmarek RM, et al. (1994). Prolonged inhalation of low concentrations ofoxide in patients with severe adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology 80:761770.

9.   Puybasset L, Stewart ТЕ, Rouby JJ, et al. (1994). Inhaled nitric oxide reverses the increase in pulmonaryvascular resistance induced by permissive hypercapnia in patients with ARDS. Anesthesiology 80:12541267.

10. Rich FR, Murphy GD, Roos CM, et al. (1993). Inhaled nitric oxide: Selective pulmonary vasodilation incardiac surgical patients. Anesthesiology 78:10281035.

11. Girard C, Lehot J, Pannetier J, et al. (1992). Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patientswith chronic pulmonary hypertension. Anesthesiology 77:880883.

12. Adnot S, Kouyoumdjian C, Defouilloy C, et al. (1993). hemodynamic and gas exchange responses toinfusion of acetylcholine and inhalation of nitric oxide in patients with chronic obstructive lung disease andhypertension. Am Rev Resp Dis 148:310316.

13. Moutafis M, Hatahet Z, Castelain MH, et al. (1995). Validation of a simple method assessing nitric oxideand nitrogen dioxide concentrations. Intensive Care Med 21:537541.

14. Lu Q, Mourgeon E, LawKoune JD, et al. (1995). Doseresponse of inhaled NO with and without intravenousalmitrine in adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology 83:929943.

15. somura K, Chikahira M, Terashini K, et al. (1984). Induction of mutations and chromosome aberrations inlung cells following in vivo exposures to nitrogen oxides. Mutation Research 136:119125.

16. Mercer R, Costa D, Crapo J. (1995). Effects of prolonged exposure to low doses of nitric oxide or nitrogendioxide on the alveolar septa of the adult rat. Laboratory Investigation 73:2028.

17. Foubert L, Fleming B, Latimer R, et al. (1992). Safety guidelines for use of nitric oxide. Lancet 339:16151616.

18. Puybasset L, Rouby JJ, Mourgeon E, et al. (1995). Factors influencing cardiopulmonary effects of inhalednitric oxide in acute respiratory failure. Am J Resp Crit Care Med 152:318328.

19. Loh E, Stamler JS, Hare JM, et al. (1994). Cardiovascular effects of inhaled nitric oxide in patients with leftventricular dysfunction. Circulation 90:27802785.

20. Bocchi EA, Bacal F, Costa Auter JO, et al. (1994). Inhaled nitric oxide leading to pulmonary edema in stablesevere heart failure. Am J Cardiol 74 7072..

21. ielerJensen N, Ricksten SE, Stenqvist 0, et al. (1994). Inhaled nitric oxide in the evaluation of hearttransplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance. J Heart lung Transplant 13:366375.

22. Rossetti M, Guenard H, Gabinski C. (1996). Effets of nitric oxide inhalation on pulmonary serial vascularresistance in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 154:13751381.

23. Benzing A, Geiger K. (1994). Inhaled nitric oxide lowers pulmonary capillary pressure and changes longitudinal distribution of pulmonary vascular resistance in patients with acute lung injury. Acta Anaesthesio!38:640345.

24. Putensen C, Rasanen J, Lopez FA, et al. (1994). Continuous positive airway pressure modulates effect ofinhaled nitric oxide on the ventilationperfusion distribution in canine lung injury. Chest 106:1563'! 569.

25. Fellahi JL, Mourgeon E, Goarin JP, et al. (1995). Inhaled nitric oxideinduced closure of a patent foramenavale in a patient with adult respiratory distress syndrome and lifethreatening hypoxemia. Anesthesiology 83:635638.

26. Estagnasie P, Le Bourdeles G, Micr L, et al. (1994). Use of inhaled nitric oxide to reverse flow through apatent foramen ovale during pulmonary embolism. Ann Intern Med 120:757759.

27. Dupuy PM, Shore SA, Drazen JM, et al. (1992). Bronchodilator action of inhaled nitric oxyde in guineapigs. J Clin Invest 90:421428.

28. Hogman M, Frostell CG, Arnberg H, et al. (1993). Inhalation of nitric oxide modulates metacholine inducedbronchoconstriction in the rabbit. Eur Respir J 6:177180.

29. Hogman M, Frostell CG, Hedenstrom H, et al. (1993). Inhalation of nitric oxide modulates adult bronchialtone. Am Rev Resp Dis 148:14741478.

30. Mellion ВТ, Ignarro LJ, Ohlstein EH, et al. (1981). Evidence for the inhibitory role of guanosine 3i5imonophosphate in ADP induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related. Blood 57:946955.

назад